Klotho

Entender los procesos de envejecimiento

Ya he comentado en algún post cómo la idea inicial sobre un artículo a veces surge de la forma más inesperada. En el caso del tema de hoy, fue durante una comida familiar hace unos meses, cuando el debate iba sobre si a ciertas edades, las de los comensales (ninguno de los cuales bajaba de los 60), era conveniente o no realizar según qué tipo de ejercicio físico. Y ahí escuché por primera vez, en boca de mi primo médico Mariano D-M, mencionada la palabra "cloto". Que por lo visto era una hormona o enzima segregada por el riñón y que tenía mucho que ver con los procesos de envejecimiento celular. Que a partir de los 35-40 años empezaba a declinar su producción. Y que el ejercicio excesivo después de ciertas edades podía acelerar ese proceso. Yo me quedé con la copla y, tiempo después, le pregunté a Google. Y esto es lo que he obtenido.

Efectivamente, la hormona Klotho (que así lo escriben los anglosajones) fue descubierta en 1997 por un cardiólogo japonés, Makoto Kuro-o. En realidad, desde 1991 estaba estudiando qué causaba la hipertensión y empezó a hacer inserciones de ADN en ratones. Vio que algunos de ellos envejecían demasiado rápido (si un ratón normal vive 2 años, éstos no llegaban a los 3 meses), y al hacerles la autopsia descubría síntomas normalmente asociados al envejecimiento: atrofia muscular, huesos quebradizos y ateroesclerosis. Entonces sospechó que, en alguno de sus "injertos", había desactivado un gen que tenía bastante que ver con la esperanza de vida.

Las tres "moiras" o "parcas"

Les llevó, a él y a su equipo, algunos años descubrir al causante y, cuando lo hicieron, le pusieron el nombre de una de las tres "parcas" de la mitología griega (Cloto, Láquesis y Átropos) asociadas con el destino de los hombres. Cloto es la que "hilaba las hebras de la vida con su rueca", Láquesis la que "determinaba la longitud del hilo de la vida" y Átropos la que "cortaba el hilo de la vida" (esta es la que, al asociarla con la muerte, se quedó con el nombre de "la parca" por antonomasia).

En los estudios iniciales se determinó que la hormona klotho se producía en varios órganos del cuerpo humano, entre ellos el cerebro. Pero, poco a poco, fue surgiendo el riñón como órgano de referencia para su producción. Así, en julio de 2011, en el reputado "Journal of American Society of Nephrology" apareció el artículo "The Inflammatory Cytokines TWEAK and TNFa Reduce Renal Klotho Expression through NFkB" firmado por un grupo de investigadores, la mayoría españoles, coordinados por Alberto Ortiz, de la Fundación Jiménez Díaz y Ana B. Sanz del Hospital Universitario de La Paz.

El artículo científico es duro de leer, pero, afortunadamente, por las mismas fechas apareció su "traducción" para el común de los mortales en este artículo de Gaceta Médica: "La hormona Klotho, segregada por el riñón, retrasa el envejecimiento". En síntesis, lo que resalta el artículo es que:
- El riñón es el principal órgano productor de la hormona Klotho, desde donde se extiende al resto del organismo.
- El déficit de Klotho produce signos claros de envejecimiento acelerado.
- Las citoquinas TWEAK y TNFa, asociadas a los procesos inflamatorios que causan la insuficiencia renal, causan la reducción de  la producción de Klotho.
O sea que, buscando una explicación a por qué los pacientes con problemas renales presentaban síntomas de envejecimiento anormales, se llegó a la constatación de la importancia de esta hormona en el mantenimiento de un organismo "joven". Puedes leer el artículo completo aquí.

Por aquellos años, muy probablemente influidos por el hecho de que en 2009 el Premio Nobel de Medicina había sido concedido a los descubridores de la telomerasa y su papel en la reparación de los telómeros, éstos eran los adalides de la mayor esperanza de vida y, por tanto, los protagonistas de los medios de comunicación. Yo mismo lo traté en estos dos artículos de mi blog inicial:
- "La primera persona que vivirá 1000 años..."
- "Tengo que cuidarme: tengo los telómeros cortos"

Dena B. Dubal

Pero la investigación sobre klotho continuó. Un hito muy importante ocurrió cuando, en 2015, y después de cinco años de experimentación, la investigadora Dena B. Dubal publicó sus conclusiones y afirmó que "una mayor cantidad de klotho protege a los ratones con síntomas de alzhéimer de un deterioro cognitivo". Ya no sólo se constata que un déficit de klotho puede acelerar el envejecimiento, sino "sensu contrario", que una dosis extra de la hormona puede ralentizar o incluso detener el deterioro cognitivo asociado a procesos mentales degenerativos.

Y en noviembre de 2018, en los Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), se publica otro artículo con este impactante título: "Klotho controls the brain–immune system interface in the choroid plexus". O sea que klotho también controla la interfaz entre el cerebro y el sistema inmunológico (Los plexos coroideos son estructuras vasculares del encéfalo encargadas de formar el líquido cefalorraquídeo que sirve de protección al sistema nervioso central).

Más recientemente, abril de 2019, Carl Zimmer comentaba lo siguiente en The New York Times:
"Han pasado cinco años desde que Dubal y sus colegas empezaron a publicar estos extraordinarios resultados. Otros investigadores han realizado interesantes hallazgos por su cuenta, lo que indica que klotho podría servir de protección contra otras enfermedades neurológicas, incluyendo la esclerosis múltiple y el párkinson.

Ahora Dubal y otros investigadores están intentando idear tratamientos basados en estos resultados. Esperan tratar enfermedades como el alzhéimer, ya sea inyectando klotho en el cuerpo o estimulando al cerebro para que aumente la producción de esta hormona."

Y también: "En 2015, una de las colaboradoras de Dubal, Carmela Abraham, de la Universidad de Boston, decidió que ya era hora de formar una empresa. Ella y sus cofundadores la llamaron Klogene Therapeutics. Consideró que aumentar los niveles de klotho en el cerebro podría proteger a la gente de enfermedades degenerativas del cerebro. 

Klogene ha estado desarrollando una gama de técnicas nuevas para manipular esta hormona. En una serie de experimentos, emplearon la técnica de modificación genética llamada CRISPR a fin de modificar el ADN de las neuronas humanas. Las células modificadas producen más klotho.

Klogene también ha estado probando compuestos que pueden aumentar la producción de klotho. “La solución con la que soñamos es que se tome una pastilla al día, de la misma forma en que ahora se toman las estatinas”".

Por último, una nota de prensa publicada en Newswire el 27 de junio de 2019 daba este otro llamativo titular: "A Boost of Klotho Protein Level Has Therapeutic Potential in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), Also Known as Lou Gehrig's Disease". O sea que klotho también podría ser efectiva en combatir la devastadora ELA (Esclerosis Lateral Amiotrófica). Puedes ver el artículo completo aquí.

Curiosamente, la página web de Klogene Therapeutics (www.klogene.com) sólo tiene la página de portada y unos datos de contacto en Boston... Sospechoso.

En cualquier caso, habrá que seguir la pista a esta "parca", a ver si es verdad que, en lugar de anunciar la muerte, nos consigue la vida eterna.