La "bobera" de los Piedrahita

Fue en marzo de 2019 cuando publiqué el post "Puede que la clave para vencer al Alzheimer nos la hayan proporcionado los chamorros" (lo puedes volver a leer aquí). En síntesis, el artículo reflejaba las investigaciones de Paul A. Cox y Oliver W. Sacks con los indígenas chamorros de la isla de Guam. Y su conclusión era que el consumo de "zorros voladores" (murciélagos enormes), algo muy típico en el pasado de la isla, era la causa de la mayor prevalencia de la enfermedad ALS-PDC (Amyotrophic Lateral Sclerosis–Parkinsonism Dementia Complex) entre sus habitantes. Pero el agente causante primordial no era el murciélago, sino su alimentación, unas plantas que contenían el aminoácido BMAA (Beta-metilamino-L-Alanina), que se acumulaba en grandes dosis en la grasa del animal. 

Cox y Sacks desarrollaron un antagonista al BMAA, la L-serina, y emprendieron varios ensayos clínicos con pacientes de ELA y Alzheimer, con buenos resultados (en el sentido de que mantuvieron o desaceleraron el deterioro cognitivo; nunca lo revirtieron).

Yarumal, Provincia de Antioquia, Colombia
Citada a veces como "La ciudad con más alzhéimer del mundo"

Periódicamente aparecen en los medios de comunicación informaciones sobre nuevas vías de investigación en la detección precoz y tratamiento del Alzheimer. Una que recientemente me ha llamado la atención nos lleva al noroeste de Colombia, a la región de Antioquia. 

Allí, desde hacía décadas, habían sido detectados numerosos casos de una "demencia" que afectaba, por lo general, a personas relativamente jóvenes -los primeros síntomas se manifestaban a los 45-50 años- y de una misma "familia" en sentido amplio. Era conocida como "la bobera de los Piedrahita". Bobera, porque los afectados se volvían bobos, según sus congéneres, y, de los Piedrahita, porque muchos de los enfermos compartían ese apellido. 

En el discurso popular, a veces un tanto descarnado, se describían los síntomas así: "La enfermedad comienza con la repetidera (cuentan la misma historia, repiten la misma pregunta), sigue con la caminadera (vagabundean sin rumbo fijo), luego con la acostadera (quedan postrados en la cama), la orinadera (pierden el control de los esfínteres) y termina con la moridera". Un Alzheimer de libro. 

Doctor Francisco J. Lopera Restrepo

En 1982, el neurólogo Francisco J. Lopera Restrepo (Aragón, provincia de Antioquia, 1951) empezó a recopilar y organizar los casos. "Cuando era residente nos llegó un paciente con pérdida de memoria a los 47 años, y, curiosamente, su padre y su abuelo habían tenido los mismos síntomas".  Tras ese primer caso llegaron varios más. "Por pura curiosidad de estudiante, iba los fines de semana al pueblo del primer caso, a reconstruir historias de demencia", recuerda.

En la actualidad, el Grupo de Neurociencias de la Universidad de Antioquia en Medellín que él fundó, tiene identificado el gen del alzheimer en 25 familias concentradas en la misma comarca. Unos 1.200 portadores de la "mutación paisa", que es como se conoce a esta variante que causa la enfermedad. 

Consultando en archivos civiles y registros parroquiales, se han remontado hasta el siglo XVIII, concretamente hasta 1745, cuando es posible que dos hermanos procedentes de España, de apellido Piedrahita, fueran los que llevaran consigo esta mutación.  “Lo que no acabamos de entender es por qué no se ha encontrado la mutación en Europa”, reconoce el neurólogo.

El hecho de tener una población identificada donde es muy probable que se desarrolle determinada enfermedad es muy valioso para experimentar posibles tratamientos preventivos. Pero había algo más en los registros del Doctor Lopera.

Rocío Villegas Piedrahita sostiene un retrato de su madre Aliria

Un caso interesante era el de Aliria Rosa Piedrahita de Villegas (En esta zona de Sudamérica todavía se utiliza de forma generalizada el "de ..." con el apellido del marido). Una empleada de hogar de Medellín, nacida en la aldea rural de Angostura, que había sacado adelante a cuatro hijos. Una mujer a la que le gustaba ir de fiesta y beber, y a la que el hecho de tener el gen paisa parecía no afectarle. La mujer falleció en 2020 con 77 años, por un melanoma metastásico, pero con la capacidad de razonar perfecta. Y antes había donado su cerebro a la investigación del alzhéimer.

Tras numerosos estudios en Harvard y en Medellín, los neuropatólogos consiguieron detectar en el ADN de la colombiana un mecanismo protector: en su caso, el gen de "la bobera" tenía una variante muy especial en la proteína apoE. Quizá había que tirar de ese hilo...

Poco después, Lopera localizó a otra persona que, a pesar de portar el gen, parecía inmune a los síntomas de "la bobera". En este caso era un hombre que, a los 73 años, seguía mentalmente en forma. Curiosamente, en su análisis genético no apareció la variante protectora que presentaba Aliria, sino que había un cambio extraño en un gen que codifica una proteína llamada "reelina". Esta proteína tiene un efecto protector sobre una zona del cerebro muy determinada, la corteza entorrinal, que constituye un verdadero cuadro central de conexiones de nuestro pensamiento.

(Muy relacionado con esto último, incluyo aquí un interesante artículo publicado en 2014 en Salud Ediciones, titulado: "Un grupo científico describe dónde empieza, por qué se inicia y cómo se propaga el Alzheimer". Las negritas son mías.

Mediante el uso de imágenes de alta resolución de resonancia magnética funcional en pacientes con enfermedad de Alzheimer, y en modelos de ratón de la patología, investigadores del Centro Médico de la Universidad de Columbia han esclarecido tres cuestiones fundamentales acerca de la enfermedad de Alzheimer: dónde empieza, por qué comienza allí y cómo se propaga.

Además de avanzar en la comprensión de la enfermedad de Alzheimer, los hallazgos podrían mejorar la detección temprana de la enfermedad y señalar cuándo pueden ser más efectivos los medicamentos. “Se ha sabido durante años que la enfermedad de Alzheimer comienza en una región del cerebro conocida como la corteza entorrinal”, tal como explica uno de los autores principales del estudio, Scott A. Small, profesor de Neurología y Radiología y director del Centro de Investigación sobre la Enfermedad de Alzheimer.

No obstante, Small resalta que esta investigación es la primera en mostrar en pacientes vivos que comienza específicamente en la corteza entorrinal lateral o LEC. “Se considera a LEC como una puerta de enlace para el hipocampo, que juega un papel clave en la consolidación de la memoria a largo plazo, entre otras funciones, por lo que si esta corteza entorrinal lateral se ve afectada, también se alteran otros aspectos del hipocampo”, desgrana este experto.

El estudio también muestra que, con el tiempo, la enfermedad de Alzheimer se propaga directamente desde LEC a otras áreas de la corteza cerebral, en particular, la corteza parietal, una región del cerebro que participa en varias funciones, como la orientación espacial y la navegación. Los investigadores sospechan que el Alzheimer se expande funcionalmente, es decir, al comprometer la función de las neuronas en la LEC, que a su vez pone en peligro la integridad de las neuronas en las áreas adyacentes.

Un tercer hallazgo importante es que se produce una disfunción en LEC cuando coexisten los cambios en tau y la proteína precursora amiloidea (APP, en sus siglas en inglés). “La LEC es especialmente vulnerable a la enfermedad de Alzheimer, ya que normalmente se acumula tau, que sensibiliza LEC a la acumulación de APP. Juntas, estas dos proteínas dañan las neuronas de LEC, preparando el escenario para la enfermedad de Alzheimer”). 

Los resultados del análisis del segundo paciente colombiano fueron publicados en la revista Nature el 15 de mayo pasado, bajo el título: "Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man". Lo firma el Dr. Lopera y cuarenta colaboradores. Es un informe muy técnico.

Una de las imágenes del artículo publicado en Nature

En resumen, tal y como yo lo entiendo: Cuando los síntomas del Alzheimer se hacen visibles, ya muchas partes del cerebro están cubiertas de placas amiloides, que son las que ocasionan su mal funcionamiento. La mayoría de los tratamientos farmacéuticos actuales van dirigidos a combatir y eliminar esas placas, pero sólo consiguen mantener o desacelerar el deterioro cognitivo de los pacientes, nunca lo revierten. 

Los nuevos tratamientos, inspirados por casos como los dos pacientes colombianos, tratan de actuar "aguas arriba" de la enfermedad, cuando se ha detectado la mutación del gen que puede causar el alzheimer pero todavía los síntomas no han aparecido, y así se puede evitar, desde el principio, la aparición de las placas amiloides y/o proteger la corteza entorrinal lateral, que, mientras funcione, parece que supone un muro para el avance de la enfermedad. Ojalá que tengan éxito.

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